Rolul mutaţiilor dinamice în patogeneza unor boli ereditare

Rolul mutaţiilor dinamice în patogeneza unor boli ereditare

I. ROGOZ*, SUZANA ROGOZ**, AMELIA DOBRESCU*, F. BURADA*
* Disciplina Genetică Medicală, UMF Craiova.
** Disciplina Imunologie, UMF. Craiova

REZUMAT
Mutaţiile dinamice constau în modificări instabile ale secvenţelor de microsateliţi formate din 1-5 perechi de nucleotide repetate în tandem, asociate cu manfestări clinice. Acest tip de mutaţii sunt implicate în patogeneza unui grup de boli neurodegenerative şi în sindromul cancerului colo-rectal ereditar nonpolipozic (HNPCC).

În bolile neurodegenerative sunt implicate frecvent secvenţele 5' CGG, CAG, GAA şi GCC localizate în exonii sau în intronii genelor. În sindromul de înapoiere mentală asociată cu X-fragil, în distrofia miotonică şi în ataxia Friedreich mutaţiile dinamice cauzează pierderea funcţiei genelor, pe cînd în boala Huntington, în atrofia dentatorubropalidoluisiană şi în ataxiile spinocerebelare SCA1-SCA17 determină o creştere anormală a cantităţii de proteină codificată care se asociază cu alte proteine şi formează frecvent agregate neurotoxice.

În HNPCC s-au identificat peste 30 de gene ţintă ale instabilităţii crescute a microsateliţilor (MSI-H) formaţi din secvenţe mononucleotidice (A)n şi dinucleotidice (CA)n, localizaţi în regiunile codificatoare. Instabilitatea crescută a microsateliţilor din genele identificate este asociată cu inactivarea genelor implicate în repararea erorilor de replicare din microsateliţi.

CUVINTE CHEIE
: mutaţii dinamice, instabilitatea microsateliţilor, alele, neurodegenerare.


The role of dynamic mutations in the pathogenesis of some
hereditary diseases

SUMMARY
Dynamic mutations are the amplifications of a microsatellites sequences of 1-5 np in tandem repeates and are associated with clinical manifestations. These mutations present two features: instability and anticipation.

Dynamic mutations are involved in neurodegenerative diseases and in hereditary nonplolyposis colorectal cancer (HNPCC). In most cases of neurodegenerative diseases repeat sequences of microsatellites are 5'CGG, CAG, GAA, GCC, CTG and in HNPCC, (A)n and (CA)n. Fragile X syndrome myotonyc distrophy and Friedreich ataxia are associated with loss of gene function.

In Huntington disease, spinobulbar muscular atrophy, dentatorubropallidoluysian atrophy and spinocerebellar dominant ataxias, anormal protein`s product interact with others proteins to form neurotoxic aggregates. Defective DNA mismatch repair (MMR) play an important role to microsatellite instability.


KEY WORDS: dynamic mutations, microsatellite instability, alleles, neurodegeneration.

Actualizat la 08.09.2021, 18:26